Конец XV века стал временем создания единого Русского государства с центром в Москве. Присоединение новгородской земли и Тверского княжества, окончательная ликвидация зависимости от Золотой Орды в 1480 году, обретение Русской Православной Церковью независимости от Константинопольского Патриархата - вот основные события, определившие это качественное изменение в развитии Московской Руси. Принятие Иваном III в 1485 году звания «Государя всея Руси» провозглашало тем самым задачу объединения всех русских земель, в том числе попавших в зависимость от Великого княжества Литовского. В конце 80-х - начале 90-х годов некоторые русские князья, подчинявшиеся Литве, перешли на сторону Московского государства. Все это неизбежно должно было привести к военному конфликту с Литвой.

К началу XVI века в результате войн с Литвой (1500-03, 1507-08, 1512-22, 1534-37) в состав Московского государства вновь вошли города Смоленск, Брянск, Стародуб, Мглин, Радогощ (позже переименован в Погар), Почеп, Трубчевск, Новгород-Северский, Чернигов и другие русские земли (в том числе и территория современного Мглинского района). Так, в апреле 1500 года к Ивану III прислали «бить челом» князь Семен Иванович Можайский-Стародубский и князь Василий Иванович Шемячич, чтобы «государь их пожаловал, взял к себе и с вотчинами». Князь Стародубский владел Гомелем, Черниговом, Стародубом, а Шемячич – Новгород-Северским уделом. Таким образом, задача овладения северской землей значительно облегчалась. Не медля ни дня, Иван III отправил к ним на помощь своих воевод с полком, а в Вильно послал краткое известие о том, что принимает князей с их вотчинами под свое покровительство и объявляет войну Литве.

Борьба Руси с Ордой и Литвой (вторая половина XIV - первая половина XV веков)

3 мая 1500 года из Москвы выступил воевода Яков Захарьич Кошкин — Захарьин «со многими людьми» к Брянску и в северскую землю. Московские войска действовали успешно. «Краткая Волынская летопись» за 1500 год сообщает следующее: «Того же лета побра великий князь Иван Васильевич Московский городы литовский не сам, но люди свои посылаше, многие силы, без вести, и взя грады Мцънеск, Любутеск, Брянеск, Трубчевск, Новгородок-Съеверский, Радогощь, Почопов, Гомеи, Стародуб, Чернигов».

Переход многих северских городов под власть Москвы не сделал их жизнь более мирной. Литва не хотела примириться с потерей Северской области и полтора века не оставляла попыток вернуть ее. Немногочисленные документы XVI века дают возможность представить, какую беспокойную жизнь вели жители Стародубщины, находясь на рубеже русской земли. В возобновившейся Русско-Литовской войне, крымские татары вместе с литовскими отрядами летом 1534 года разорили окрестности Новгород-Северского, Стародуба, Радогоща (Погара), а также южную часть Брянского уезда. В сентябре этого же года под Стародуб приходили литовские войска под командованием воеводы Андрея Немировича и осаждали город и окрестности. Подошли к Радогощу и сожгли его. В 1535 году польско-литовское войско во главе с литовским гетманом Юрием Радзивиллом осадило Стародуб. После месячной осады город был взят. Жители, спасшиеся от смерти и плена, рассеялись по всему краю и навели ужас своими рассказами.

Во время Ливонской войны (1563 год) князь Вишневецкий с черкасами (казаками) и белогородскими татарами «изгоном, войною многие волости черниговские, стародубские и почапские повоевали и в Радогоще (Погаре) посад пожгли». В октябре 1571 года ожидалось нападение литовского отряда «на стародубские места и на почепские» с территории левобережной Украины. Получив это сообщение «послал государь в Почеп воеводу Федора Нагово». В этих же местах действовал в ноябре 1580 года со своим войском казацкий гетман Оришевский. Он сжег жилую часть Стародуба, затем совершил нападение на Почеп, но был отбит и покинул Северскую землю, захватив большую добычу.
Как пограничная территория Стародубщина находилась в составе Московского государства с 1503 по 1618 год.